پارس پروژه پرتال خدمات دانشگاهی
کد محصول: P9
سال نشر: ۲۰۱۸
نام ناشر (پایگاه داده): الزویر
نام مجله: Gene
نوع مقاله: علمی پژوهشی (Research articles)
تعداد صفحه انگلیسی: ۶ صفحه PDF
تعداد صفحه ترجمه فارسی: ۱۲ صفحه word
قیمت فایل ترجمه شده: ۲۵۰۰۰ تومان
عنوان فارسی:
مقاله ترجمه شده : میکرو RNA-212 تجمع چربی را افزایش می دهد و جریان کلسترول را در ماکروفاژ های انسانی THP-1 توسط هدف قرار دادن SIRT1 کاهش می دهد.
عنوان انگلیسی:
microRNA-212 promotes lipid accumulation and attenuates cholesterol efflux in THP-1 human macrophages by targeting SIRT1
چکیده فارسی:
تشکیل سلول فوم ماکروفاژ حادثه ی آغازگر کلیدی در بیماری زایی آترواسکلروز است. این کار برای تشخیص نقش میکروRNA (miR)-212 در تغییر سلول های فوم از ماکروفاژ ها انجام شده است. ما بیان miR-212 را در جراحت های آترواسکلروتیک در مدل موشی که کمبود apoE دارند (apoE -/-) بررسی کردیم. اثرات بیان بیش از اندازه ی miR-212 و کاهش بیان آن روی تجمع لیپید و هموستاز کلسترول در ماکروفاز های THP-1 و بعد از در معرض قرارگیری برای اکسید کردن لیپوپروتئین های کم چگال (oxLDL) می باشد. مکانیسمی که فعالیت miR-212 را تحت تأثیر قرار میدهد کشف شده است.
متوجه شده اند که miR-212 در جراحت های آترواسکلروتیک و ماکروفاژ هایی از موش apoE -/- که با رژیم پرچرب تغذیه شده اند، در مقایسه با موش های apoE -/- یکسانی که رژیم استاندارد داشته اند کاهش یافته است. بیان بیش از اندازه ی miR-212 تجمع لیپید را در ماکروفاز های THP-1 درمان شده با oxLDL ارتقا میدهد، در حالیکه کاهش miR-212 اثر معکوسی داشته است. خروجی کلسترول ماکروفاژ به آپولیپوپروتئین A-I به میزان قابل توجهی توسط miR-212 کاهش یافته است، که همراه با کاهش بیان ABCA1 بوده است. از نظر مکانیکی، miR-212، sirtuin 1 (SIRT1) را مورد هدف قرار میدهد تا بیان ABCA1 را در ماکروفاژ های THP-1 سرکوب کند. آزمون های نجات اثبات میکنند که هم بیانی SIRT1 تجمع لیپید را تضعیف کرده و جریان کلسترول را در ماکروفاژ های THP-1 که بیان بیش از اندازه ی miR-212 دارند، باز میگرداند. مجموعاًریال miR-212 تشکیل سلول فوم ماکروفاژ را تسهیل کرده و جریان کلسترول وابسته به ABCA1 را از طریق کاهش SIRT1 کاهش میدهد. هدفگیری miR-212 ممکن است استراتژی درمانی بالقوه ای برای آترواسکلروزیس ایجاد کند.
کلمات کلیدی: آترواسکلروزیس، جریان کلسترول، سلول های فوم، ماکروفاژ ها، microRNA
Abstract
Macrophage foam cell formation is a key initiating event in the pathogenesis of atherosclerosis. This work was conducted to determine the role of microRNA (miR)-212 in the transformation of foam cells from macrophages. We examined the expression of miR-212 in atherosclerotic lesions in an apoE-deficient (apoE-/-) mouse model. The effects of miR-212 overexpression and knockdown on lipid accumulation and cholesterol homeostasis in THP-1 macrophages after exposure to oxidized low-density lipoprotein (oxLDL). The mechanism underlying the activity of miR-212 was explored.
It was found that miR-212 was downregulated in atherosclerotic lesions and macrophages from apoE-/- mice fed high-fat diet, compared to the equivalents from apoE-/- mice fed standard diet. Overexpression of miR-212 promoted lipid accumulation in oxLDL-treated THP-1 macrophages, whereas miR-212 depletion exerted an opposite effect. Macrophage cholesterol efflux to apolipoprotein A-I was significantly reduced by miR-212, which was accompanied by reduced ABCA1 expression. Mechanistically, miR-212 targeted sirtuin 1 (SIRT1) to repress the expression of ABCA1 in THP-1 macrophages. Rescue experiments confirmed that co-expression of SIRT1 attenuated lipid accumulation and restored cholesterol efflux in miR-212-overexpressing THP-1 macrophages. Collectively, miR-212 facilitates macrophage foam cell formation and suppresses ABCA1-dependent cholesterol efflux through downregulation of SIRT1. Targeting miR-212 may provide a potential therapeutic strategy for atherosclerosis.
Introduction
Macrophage subendothelial accumulation and transformation to foam cells is a key event in the initiation of atherosclerotic lesions (Fazio et al., 1997). The imbalance between cholesterol influx and efflux is responsible for macrophage foam cell formation (Nakamura et al., 1993). Reduced macrophage cholesterol efflux capacity as a result of Neil3 deficiency is associated with accelerated atherosclerotic plaque formation (Skarpengland et al., 2016). In an apoE-deficient (apoE−/−) mouse model, pharmacological induction of cholesterol efflux in macrophages can prevent atherosclerotic lesion development (Hong et al., 2016). Therefore, understanding the mechanism governing cholesterol efflux from macrophages is of importance in developing effective therapies for atherosclerosis. ATP-binding cassette (ABC) transporters, such as ABCA1 and ABCG1 play a pivotal role in mediating the efflux of cellular cholesterol to extracellular acceptors apolipoprotein A-I (apoA-I) or high density lipoprotein (HDL) (Adorni et al., 2017; Shrestha et al., 2016).
In support of this hypothesis, depletion of ABCA1 leads to reduced cholesterol efflux and excessive lipid deposition in macrophages (McNeish et al., 2000). Liver X receptor (LXR) is a member of the nuclear receptor family and functions as an important transcriptional activator of ABCA1 in macrophages (Venkateswaran et al., 2000). Activation of LXR/ ABCA1 signaling exerts protective effects against atherosclerosis through promotion of cholesterol efflux (Chawla et al., 2001). microRNAs (miRs) are a large family of small, non-coding RNAs that can repress multiple target gene expression through partial complementary binding to the 3′-untranslated region (3′-UTR) of mRNAs (L. Chen et al., 2017). Expression profiling studies have demonstrated that many miRs are aberrantly expressed in atherosclerotic plaques compared to healthy arteries, suggesting their implication in the progression of atherosclerosis (Bidzhekov et al., 2012).
A growing number of miRs have been found to participate in macrophage foam cell formation and atherosclerosis (Li and Zhang, 2016; Meiler et al., 2015). For instance, miR-150 shows the ability to accelerate cholesterol efflux from lipid-loaded macrophages (Li and Zhang, 2016). miR-302a was reported to block cholesterol efflux to apoA-I in murine macrophages, and delivery of anti-miR-302a inhibitors was found to reduce atherosclerotic plaque size in a mouse model (Meiler et al., 2015). A recent study has demonstrated that miR-212 is upregulated in macrophages after stimulation with lipopolysaccharide (LPS) and can inhibit LPSinduced inflammatory response (W. Chen et al., 2017). Another study
showed that miR-212 inhibits the production of proinflammatory cytokines in peptidoglycan-stimulated macrophages (Nahid et al., 2013). These studies indicate an anti-inflammatory activity of miR-212 in macrophages. However, its role in the maintenance of cholesterol homeostasis of macrophages in atherosclerosis remains unclear.
In this study, we examined the expression of miR-212 in atherosclerotic lesions in an apoE−/− mouse model and explored the effects of miR-212 overexpression and knockdown on lipid accumulation and cholesterol metabolism in macrophages. The underlying molecular mechanism was further investigated