پارس پروژه پرتال خدمات دانشگاهی
کد محصول: P7
سال نشر: ۲۰۱۷
نام ناشر (پایگاه داده): Taylor & Francis
نام مجله: DRUG DELIVERY
نوع مقاله: علمی پژوهشی (Research articles)
تعداد صفحه انگلیسی: ۱۰ صفحه PDF
تعداد صفحه ترجمه فارسی: ۱۸ صفحه word
قیمت فایل ترجمه شده: ۲۹۰۰۰ تومان
عنوان فارسی:
مقاله ترجمه شده : نیوزوم های اصلاح شده ی انتی بادی انتی۱۲۳CD برای دارورسانی هدفمند دانوروبیسین علیه لوسمی میلوئیدی حاد
عنوان انگلیسی:
Anti-CD123 antibody-modified niosomes for targeted delivery of daunorubicin against acute myeloid leukemia
چکیده فارسی:
سیستم دارورسانی نیوزومی جدید برای دارورسانی هدفمند daunorubicin (DNR) علیه لوسمی میلوئید حاد (AML) طراحی و بررسی شده اند. انتی بادی های انتی CD123 که با Mal-PEG2000-DSPE کانژوگه شده اند از طریق روش قراردادن برای تهیه ی نیوزوم های اصلاح شده ی انتی بادی، در نیوزوم های نرمال (NS) قرار داده شده اند. سپس NS با چگالی های متنوع از انتی بادی اصلاح میشوند (۰.۵ یا ۲% ، انتی بادی/span 80، نسبت مولی)، به علاوه L-CD123-NS و H-CD123-NS را ایجاد میکنند. ما اثر چگالی انتی بادی روی بازده جذب نیوزوم ها در سلول های NB4 و THP-1 که در آنها CD123 به صورت متفاوتی بیان میشود، را مطالعه نموده ایم. نتایج ما نشان میدهند که CD123-NS بازده جذب به میزان قابل توجهی بالاتری نسبت به NS را در سلول های AML نشان میدهند، بازده جذب CD123-NS وابسته به چگالی لیگاند است.
همچنین، سلول های AML که با انتی بادی انتی CD123 پیش انکوبه شده اند جذب سلولی کاهش یافته ای از CD123 را در مقایسه با کنترل نشان میدهد. مطالعه ی بیشتر درباره ی مکانیسم جذب، روند اندوسایتیک به واسطه ی رسپتور را اثبات میکند. H-CD123-NS بارگیری شده با Daunorubicin (DNR) سایتوتوکسیسیته ی ۲.۴۵-۳.۲۲ برابر بالاتر را در مقایسه با NS بارگیری شده با DNR به ترتیب در سلول های NB4 و THP-1 نشان میدهند. زمان بقای طولانی در موش هایی که لوسمی دارند و با DNR-H-Cd123-NS درمان شده اند مشاهده شده است. مجموعاً، این یافته ها این مورد را حمایت میکنند که CD123-NS سیستم دارورسانی امیدوارکننده ای برای درمان AML نشان میدهند.
کلمات کلیدی: نیوزوم؛ CD123؛ هدفمند سازی دارو؛ لوسمی میلوئیدی حاد؛ daunorubicin
Abstract
A novel niosomal delivery system was designed and investigated for the targeted delivery of daunorubicin (DNR) against acute myeloid leukemia (AML). Anti-CD123 antibodies conjugated to Mal-PEG2000-DSPE were incorporated into normal niosomes (NS) via a post insertion method to afford antibody-modified niosomes (CD123-NS). Next, NS was modified with varying densities of antibody (0.5 or 2%, antibody/Span 80, molar ratio), thus providing L-CD123-NS and H-CD123-NS. We studied the effect of antibody density on the uptake efficiency of niosomes in NB4 and THP-1 cells, on which CD123 express differently. Our results demonstrate CD123-NS showed significantly higher uptake efficiency than NS in AML cells, and the uptake efficiency of CD123-NS has been ligand densitydependent.
Also, AML cells preincubated with anti-CD123 antibody showed significantly reduced cellular uptake of CD123-NS compared to control. Further study on the uptake mechanism confirmed a receptor-mediated endocytic process. Daunorubicin (DNR)-loaded H-CD123-NS demonstrated a 2.45- and 3.22-fold higher cytotoxicity, compared to DNR-loaded NS in NB4 and THP-1 cells, respectively. Prolonged survival time were observed in leukemic mice treated with DNR-H-CD123-NS. Collectively, these findings support that the CD123-NS represent a promising delivery system for the treatment of AML.
Introduction
Acute myeloid leukemia (AML), a heterogeneous clonal disorder of hemopoietic progenitor cells (Estey & D€ohner, 2006), has been one of the most common myeloid leukemia in adults with over 13,000 individuals diagnosed each year in the United States (Society, 2013; Cheng et al., 2014).
According to American Cancer Society statistics, 19,950 new cases of AML were reported in 2016, which accounted for 33% of all leukemia and 75% of all acute leukemia, and 10,430 people would die of the disease (Siegel et al., 2016). Standard induction treatment for AML has been chemotherapy with combinations of anthracycline, such as daunorubicin (DNR) or idarubicin and cytarabine since 1970 s (Bob L€owenberg et al., 2003; Stone et al., 2004; Tallman et al., 2005). However, only 26.6% of AML patients survived for over 5 years from 2006 to 2012 (Institute, 2016), and patients over age 60 have a poor prognosis with 10% or less 5-year survival (Tallman & Stein, 2012) mainly due to the persistence or relapse of AML.
Recently, increasing evidence supported that leukemic stem cells (LSCs) account for the high rate of therapeutic failure (Tettamanti et al., 2014). LSCs are the only AML cells that are capable of self-renewal while generating rapidly proliferating progenitors and terminal leukemic blasts (Jin et al., 2009). LSCs mostly remain in G0 phase of the cell cycle, and are probably the reason for low rates of long-term remission, high relapse and multidrug resistance for AML (Misaghian et al., 2009; Becker & Jordan, 2011; Konopleva & Jordan, 2011; Zhou & Chng, 2014). Hence, the development of new therapies that selectively target AML cells and LSCs, while sparing the normal counterpart of hematopoietic stem/ progenitor cells (HSPCs), is of great significance for AML treatment.
CD123 is the a subunit of interleukin-3 receptor (IL3R), which is expressed across AML blasts, CD34 leukemic progenitors, and AML-LSCs but hardly on normal HSCs (Jordan et al., 2000; Florian et al., 2006; He et al., 2015), thus rendering CD123 a potential target for AML cells. Recent studies have also reported that 77.9% (232/298) AML samples were positive for CD123 (Ehninger et al., 2014). Moreover, the over-expression of CD123 on AML cells was associated with resistance to apoptosis, higher proliferating potential and poor prognosis (Testa et al., 2002; Vergez et al., 2011). In a previous study, CD123-directed monoclonal antibodies (7G3) have been shown the potential to target AML LSCs in NOD/SCID mice, reducing AML stem cells engraftment and improving survival (Jin et al., 2009). These findings suggest that CD123 could be a promising cell-surface target for therapeutic intervention of AML.